un estriol - Prototipo rápido de Guangzhou Inc.

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 20021 (2022) Citar este artículo

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El prolapso de órganos pélvicos afecta hasta al 50% de las mujeres que han tenido hijos. Las opciones de tratamiento utilizadas habitualmente tienen atributos no deseados; los pesarios pueden causar erosión y es necesario aplicar cremas de estrógeno con frecuencia, lo cual es inconveniente y difícil de administrar. Este estudio implicó el desarrollo de un pesario liberador de estriol utilizando moldes de impresión 3D. Incorporamos distintas cantidades de estriol (1%, 10% y 15%) al pesario de silicona. Optimizamos los aspectos mecánicos del pesario para que tuviera una resistencia similar a la de los pesarios disponibles comercialmente. Investigamos la liberación de estriol del pesario durante 3 meses. Exploramos posibles interacciones entre el fármaco y los polímeros mediante FTIR. El anillo de silicona MED-4870 con resistencia mecánica similar a los pesarios que se utilizan actualmente para tratar el prolapso de órganos pélvicos. Los pesarios médicos presentan una liberación sostenida de fluido vaginal simulado durante 3 meses. El pesario con estriol al 10% proporcionó la dosis óptima de 0,8 mg cada semana. La resistencia mecánica de este pesario no mostró diferencias después de la inmersión en fluido vaginal simulado durante 3 meses, lo que respalda la aplicación a largo plazo. Se desarrolló con éxito un pesario cargado de estriol para tratar el prolapso de órganos pélvicos con liberación sostenida de estriol durante 3 meses. Este pesario ofrece un potencial prometedor para tratar el prolapso de órganos pélvicos y la atrofia vaginal.

El prolapso de órganos pélvicos es una afección común que afecta hasta al 50% de las mujeres que han tenido hijos y que puede causar malestar local, disfunción miccional, defecatoria y sexual y afectar negativamente la calidad de vida1. El tratamiento del prolapso sintomático de órganos pélvicos suele implicar fisioterapia del suelo pélvico y el uso de pesarios2,3. Las complicaciones asociadas con los pesarios son comunes e incluyen malestar, erosión vaginal, sangrado e impactación fecal4,5,6,7. Estos efectos secundarios a menudo se exacerban en presencia de dispositivos mal ajustados y atrofia vaginal con una longitud vaginal corta y un introito vaginal ancho8,9,10.

El tamaño de los pesarios es un parámetro clave para permitir una colocación adecuada. Wu, et al.11 habían realizado una adaptación inicial del pesario para encontrar un tamaño adecuado donde (1) el pesario no fuera expulsado, (2) la paciente no pudiera sentir el pesario y (3) el pesario no descendiera al introito durante pruebas. De esta manera, a 81 pacientes (74%) se les colocaron pesarios con éxito, mientras que 29 (26%) no pudieron utilizarlos. El tamaño de un pesario genérico es de 55 a 100 mm y se adapta a la mayoría de las mujeres. Para pacientes con una longitud vaginal corta o un introito ancho, se podría fabricar un pesario personalizado mediante impresión 3D. La impresión 3D de sinterización selectiva por láser (SLS) permite personalizar los dispositivos en una fracción del tiempo y el costo en comparación con el diseño de moldes tradicional12. Esto nos permite crear prototipos e individualizar rápidamente dispositivos para satisfacer las necesidades del paciente13.

Para reducir la erosión vaginal asociada con la atrofia, a menudo se prescriben cremas con estrógenos o cuerdas E14,15,16,17. Estas cremas deben aplicarse con frecuencia y pueden resultar difíciles de administrar. Algunas mujeres pueden no ser aptas para el tratamiento con el sistema de parto vaginal ESTRING, en particular aquellas con vaginas cortas y estrechas debido a una cirugía previa, o a los efectos de la atrofia vaginal, o aquellas con un grado de prolapso uterovaginal lo suficientemente grave como para impedir la retención del anillo. Este desafío, junto con los problemas derivados de los pesarios que no se ajustan bien, podría aliviarse mediante el uso de pesarios medicados adecuadamente individualizados con estriol de liberación lenta.

Un modelo similar de combinación de silicio con liberación de hormonas se utiliza ampliamente en la práctica clínica en forma de Mirena (dispositivo intrauterino de levornogestrol). El ingrediente activo de Mirena, levonoruigestrel (LNG), está disperso en un depósito de silicona (polidimetilsiloxano) en el tallo. Este reservorio contiene 52 mg de GNL y está recubierto por una membrana de polidimetilsiloxano que permite una liberación controlada de la hormona en el tiempo18.

Nos embarcamos en un estudio para ver si podíamos imprimir en 3D un pesario liberador de estriol. El objetivo general del estudio fue desarrollar y evaluar un pesario de silicona que pudiera liberar estriol en una dosis clínicamente relevante (0,5 mg cada semana) durante tres meses. Los objetivos específicos de este estudio fueron: (1) investigar la viabilidad de fabricar anillos de pesario de silicona utilizando moldes impresos en 3D; (2) incorporar varias cantidades de estriol en dos matrices de silicona diferentes (MED-4830 y MED-4870) y (3) optimizar la formulación caracterizando las propiedades físicas y químicas de este sistema y evaluando la liberación del fármaco in vitro durante tres meses .

Para explorar la viabilidad de encapsular estriol en soportes de silicona y la controlabilidad de los comportamientos de liberación, estudiamos la liberación in vitro de las películas. Hicimos esto comparando la diferencia entre los materiales de silicona, el contenido de los medicamentos y las condiciones de liberación en diferentes soluciones de pH utilizadas para simular fluidos premenopáusicos y posmenopáusicos. Descubrimos que las películas MED-4830 y MED-4870 presentaron resultados similares en perfiles de liberación tanto en pH vaginal normal (4,2) como en pH vaginal posmenopáusico (4,5) (Fig. 1i-l). Sin embargo, una mayor carga de fármaco posiblemente proporcione estriol durante más tiempo y más concentrado que con una carga de fármaco reducida. Esto posiblemente se deba a más microporos y microcanales creados por los cristales del fármaco en el grupo de alta carga de fármaco que se observa mediante microscopía electrónica de barrido (Fig. 1a-h), lo que promueve una mayor comunicación con los medios y una difusión más rápida del fármaco. Se probaron tres películas de silicona con cantidades variables de estriol para determinar la liberación de fármacos como trabajo preliminar antes de fabricar los anillos. Se calculó un promedio y durante un período de 35 días, de tres películas de silicona se liberaron 5,1, 3,1 y 2,2% de estriol, equivalentes a 0,05, 0,15 y 0,22 mg respectivamente.

Micrografías de sección transversal con microscopio electrónico de barrido de películas MED-4830 y MED-4870 (a – h): (a) MED-4830, muestra sin fármaco; (b) MED-4870, muestra libre de drogas; (c) MED-4830, contenido de fármaco del 0,1%; (d) MED-4870, contenido de fármaco del 0,1%; (e) MED-4830, contenido de fármaco del 0,5%; (f) MED-4870, contenido de fármaco del 0,5%; (g) MED-4830, 1% de contenido de fármaco; y (h) MED-4870, 1% de contenido de fármaco. Liberación in vitro de estriol a partir de películas de silicona basadas en diferentes materiales de silicona, contenidos de fármaco y condiciones de liberación (i – l): (i) películas de silicona MED-4830 liberadas en fluido vaginal simulado (SVF) de pH 4,2; (j) películas de silicona MED-4830 liberadas en SVF de pH 4,5; (k) películas de silicona MED-4870 liberadas en SVF de pH 4,2; y (l) películas de silicona MED-4870 liberadas en SVF de pH 4,5; La línea continua representa el 0,1% de contenido de fármaco, la línea de puntos representa el 0,5% de contenido de fármaco y la línea discontinua representa el 1% de contenido de fármaco.

Hicimos películas con silicona y estriol para determinar si se pueden combinar. Todas las muestras presentaron superficies y secciones transversales lisas, lo que indica que la silicona se curó adecuadamente con una textura uniforme. Se utilizaron dos grados diferentes de silicona, los materiales MED-4830 y MED-4870, ya que estos elastómeros de silicona de grado médico son el estándar de la industria para la fabricación de pesarios capaces de proporcionar suficiente resistencia mecánica19. Tanto MED-4830 como MED-4870, con/sin estriol, mostraron solidificación después del curado y la forma predefinida se mantuvo bien como completamente toroidal (Fig. 2). Todos los anillos casi coincidían con el modo de diseño original, que es un anillo de pesario Milex comprado comercialmente con un valor de diámetro exterior de 64 mm, un valor de diámetro de membrana de 44 mm y un valor de diámetro de sección transversal de 10 mm (Tabla 1). La precisión de fabricación (que se midió como dimensión experimental/dimensión diseñada de OD, MD y CSD) fue superior al 99 %, lo que indica la alta viabilidad de fabricar consistentemente anillos de pesario personalizados a través de moldes impresos en 3D. Los anillos MED-4870 fueron notablemente más fuertes y con mayor resistencia mecánica (confirmada en las pruebas de compresión en la siguiente sección), que es similar al anillo de pesario comercial. Por lo tanto, se eligió el elastómero de silicona MED-4870 para optimizar los anillos del pesario.

Ensayo de fabricación (a) y (b) y ensayo mejorado (c) de anillos de silicona con diferentes contenidos de fármaco.

Los anillos de pesario MED-4870 se fabricaron con un contenido de fármaco estriol que oscilaba entre el 0,1 y el 15 % (0,1, 0,5, 1, 10 y 15 %). La superficie y las microestructuras internas de las formulaciones mejoradas se estudiaron mediante SEM. Las características de superficie y sección transversal de los anillos MED-4870, el anillo MED-4870 con una carga de estriol del 1% parecía más suave en comparación con el anillo MED-4870 con una carga de estriol del 10% y el anillo MED-4870 con una carga de estriol del 15% que tenían superficies rugosas. y cristales de fármaco más visibles (Fig. 3). Es probable que esto se deba a las propias moléculas del fármaco, que estaban físicamente atrapadas en la matriz de silicona. (Fig. 3).

Micrografías SEM de anillos MED-4870: (a) escaneo de superficie de MED-4870, muestra de contenido de fármaco al 1%; (b) escaneo transversal de MED-4870, muestra de contenido de fármaco al 1%; (c) escaneo de superficie de MED-4870, muestra de contenido de fármaco del 10%; (d) escaneo transversal de MED-4870, muestra de contenido de fármaco del 10%; (e) escaneo de superficie de MED-4870, muestra de contenido de fármaco del 15%; (f) escaneo transversal de MED-4870, muestra de contenido de fármaco del 15%; (g) escaneo de la superficie posterior a la inmersión de MED-4870, muestra de contenido de fármaco al 0,1% después de 4 meses de inmersión en solución SVF; (h) escaneo de sección transversal posterior a la inmersión de MED-4870, muestra de contenido de fármaco al 0,1% después de 4 meses de inmersión en solución SVF.

Un pesario de anillo exitoso debe mantener suficiente presión para que no sea expulsado durante las actividades diarias y, al mismo tiempo, conservar suficiente flexibilidad para no dañar el tejido vaginal ni causar molestias a la paciente20. La evaluación de la compresión es uno de los métodos más comúnmente practicados para evaluar las características mecánicas de los anillos del pesario20.

Realizamos pruebas de compresión y todas las muestras volvieron a su forma toroidal original sin ninguna deformación visible (Fig. 4). Los anillos de pesario fabricados con silicona MED-4870 exhibieron una resistencia mecánica mucho mayor que los fabricados con silicona MED-4830. Específicamente, el anillo MED-4870 sin estriol y el anillo MED-4870 con anillos de carga de estriol al 0,1% mostraron una resistencia a la compresión de 3490 y 3986 g respectivamente, mientras que la resistencia a la compresión del anillo MED-4830 sin estriol y el anillo MED-4830 con carga de estriol al 0,1%. anillos pesaba sólo 863 y 954 g respectivamente. Todos los anillos MED-4870 registraron una resistencia mecánica similar (4946 \(\pm\) 246 g) a la muestra de pesario no liberador de fármacos del mercado (4112 \(\pm\) 67 g) (Fig. 4b). De ese total, el anillo MED-4870 con un contenido de fármaco del 10 % mostró la fuerza de compresión más alta de 4946 \(\pm\) 246 g. Esto es similar a los pesarios comerciales. En consecuencia, se sugirió MED-4870, 10% como formulación optimizada de acuerdo con resultados anteriores.

Prueba de compresión de anillos de silicona: (a) Sonda de compresión y soporte en analizador de textura; (b) Fuerzas de compresión en muestra de mercado y anillos de silicona personalizados (n \(\ge\) 3 \(\pm SD)\). PS* después de la inmersión: tratado con SVF (pH 4,2) durante un período de 4 meses a 35 ± 2 °C.

Considerando la aplicación a largo plazo de los anillos de pesario, es esencial inspeccionar si el soporte mecánico de los pesarios puede cambiar con el tiempo. Por lo tanto, se llevó a cabo un tratamiento de inmersión del anillo MED-4870 con anillos de carga de estriol al 0,1 % en fluido vaginal simulado (pH 4,2) durante un período de 4 meses a 35 ± 2 °C y se repitió con una prueba de compresión al finalizar la inmersión. La prueba mecánica tampoco indicó diferencias significativas (p = 0,9304) en la fuerza de compresión entre el anillo MED-4870 con una carga de estriol al 0,1% antes de la inmersión (3986 \(\pm\) 324 g) y el anillo MED-4870 con una carga de estriol al 0,1% después de la inmersión. (PD) (4024 \(\pm\) 474 g).

La espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se utiliza para caracterizar la presencia de grupos químicos específicos de siliconas y fármacos, y también para determinar si existe alguna interacción química entre los polímeros y el fármaco. La Figura 5 muestra los espectros infrarrojos de transformada de Fourier de los sistemas de silicona MED-4830 (a) y MED-4870 (b) y sus compuestos cargados de estriol.

Espectros infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR) de los sistemas MED-4830 (a) y MED-4870 (b). Anillo MED-4870 con anillo de carga de estriol al 0,1% después de la inmersión: tratado con SVF (pH 4,2) durante un período de 4 meses a 35 ± 2 °C. Los picos de estriol y silicona estaban delineados y marcados con estructuras químicas en figuras. No hubo un pico claro de estriol en las muestras de silicona debido a la baja proporción de estriol:silicona, la silicona enmascara los picos característicos de estriol.

Los grupos funcionales de cada componente (silicona y estriol) se detectaron como espectro infrarrojo de absorción y se presentaron como picos o bandas específicos (ver Complementario). Después de incorporarse a la matriz de silicona, los picos característicos de estriol no se detectaron en la muestra inicial de estriol-silicona, posiblemente porque el contenido de fármaco era bajo. Se espera que la mayoría del polímero enmascare o diluya las contribuciones de aditivos cuando el nivel de carga es bajo12. Por lo tanto, realizamos más experimentos con diferentes dosis de carga de fármacos y siliconas para satisfacer las necesidades clínicas.

Teniendo en cuenta que el material de silicona constituye la gran mayoría en los pesarios, todas las muestras de silicona MED-4870 muestran picos espectrales similares. Se cortó y analizó un pequeño trozo de cada pesario. Todos los picos característicos de las siliconas estaban presentes en las formulaciones cargadas de estriol sin ningún cambio o ensanchamiento notable del pico. Esto indica que no hay interacción molecular entre el fármaco y los portadores de silicona. Tanto el estriol como el material de silicona conservan sus estructuras químicas sin que ningún grupo funcional cambie durante los procesos de mezcla y curado (Fig. 5).

Teniendo en cuenta que el pH vaginal posmenopáusico de 4,5 es ligeramente superior al pH vaginal normal de 4,2, la liberación de estriol de los anillos MED-4830 y MED-4870 se estudió en primer lugar en fluido vaginal simulado de ambas condiciones de pH. Las formulaciones de estriol al 0,1% mostraron una liberación constante hasta 56 días (Fig. 6a,b). Específicamente, se liberaron 0,68 y 0,53 % de estriol (igual a 0,12 y 0,09 mg) del anillo MED-4830 con una carga de estriol del 0,1 % en fluido vaginal simulado de pH 4,2 y 4,5; Se liberaron 0,85 y 0,93 % de estriol (igual a 0,15 y 0,17 mg) del anillo MED-4870 con una carga de estriol al 0,1 % a pH 4,2 y 4,5, respectivamente (n = 3, presentados como medias). El rendimiento de liberación del anillo MED-4870 con anillos de carga de estriol al 0,1% presentó una liberación sostenida y controlable; sin embargo, la dosis de estriol liberado (0,15 a 0,17 mg durante 56 días) estuvo muy por debajo de la concentración terapéutica clínica (Fig. 6b).

Liberación in vitro de estriol a partir de anillos de silicona: (a) Liberación acumulada de fármaco en porcentaje (%): anillos de silicona MED-4830 con 0,1 % de contenido de fármaco liberados en fluido vaginal simulado (SVF) de pH 4,2 y pH 4,5, (b) Acumulada liberación de fármaco en porcentaje (%): anillos de silicona MED-4870 con 0,1% de contenido de fármaco liberado en SVF de pH 4,2 y pH 4,5; (c) Liberación acumulada de fármaco en porcentaje (%): anillos de silicona MED-4870 con 1 % de contenido de fármaco, 10 % de contenido de fármaco y 15 % de contenido de fármaco liberados en SVF de pH 4,5; (d) Liberación acumulada de fármaco en cantidad (mg): anillos de silicona MED-4870 con 1 % de contenido de fármaco, 10 % de contenido de fármaco y 15 % de contenido de fármaco liberados en SVF de pH 4,5; (e) Liberación diaria de fármaco en cantidad (mg): anillos de silicona MED-4870 con 1% de contenido de fármaco, 10% de contenido de fármaco y 15% de contenido de fármaco liberados en SVF de pH 4,5.

Aumentamos la concentración del fármaco en los anillos MED-4870 entre un 1 y un 15%. Todas las muestras fueron probadas en el estudio mecánico y presentadas en la sección de tensión mecánica en resultados. Como se muestra en la Fig. 6c, d, e, todos los anillos mostraron una liberación prolongada y controlada durante 181 días, se liberó 3,20, 0,94 y 0,96% de estriol (equivalentes a 5,32, 16,49 y 22,59 mg) del anillo MED-4870 con 1%. carga de estriol, anillo MED-4870 con carga de estriol al 10%, anillo MED-4870 con carga de estriol al 15% anillos de silicona. Los anillos liberadores de fármaco proporcionaron una liberación diaria promedio de 0,15, 0,85 y 1,07 mg (del anillo MED-4870 con una carga de estriol del 1%, del anillo MED-4870 con una carga de estriol del 10% y del anillo MED-4870 con una carga de estriol del 15%, respectivamente). ) en la primera semana, seguida de una liberación constante de 0,03, 0,09 y 0,13 mg/día/anillo que se aproxima a concentraciones terapéuticas (32). Teniendo en cuenta la dosis terapéutica de estriol, se sugeriría como formulación optimizada el anillo MED-4870 con un contenido de estriol del 10 %. Esto está en consonancia con la dosis utilizada clínicamente, que es de 0,8 mg por semana.

Desarrollamos con éxito una serie de pesarios medicados utilizando moldes impresos en 3D con comportamientos de liberación controlada de estriol. No encontramos interacciones químicas significativas entre la matriz de silicona y la adición de estriol. En conjunto, nuestros resultados indican la viabilidad de desarrollar anillos de pesario de silicona medicados con administración controlada y a largo plazo de estriol a través de moldes impresos en 3D que podrían usarse para tratar pacientes con prolapso de órganos pélvicos.

La técnica de impresión 3D es una plataforma prometedora para fabricar andamios y dispositivos médicos dado su potencial para ofrecer un diseño personalizado y un proceso de fabricación sencillo21. En este estudio, fabricamos los anillos del pesario utilizando impresión 3D indirecta para producir los moldes de anillo y los cargamos con materiales premezclados de estriol y silicona para superar la baja imprimibilidad y los problemas de mezcla no uniforme en la fabricación por impresión 3D directa. Este método de fabricación ofrece la ventaja de la creación rápida de prototipos y medicamentos personalizados de la impresión 3D sin problemas de extrusión y mezcla, lo que permite dimensiones de anillo personalizadas y caracteres de liberación de dosis en pesarios. Por lo tanto, este estudio presentó un método alternativo económico y factible de utilizar moldes impresos en 3D para fabricar anillos de pesario consistentes y precisos. Nuestros moldes se generan utilizando el material de bajo costo nailon. En la mayoría de los casos, se utilizaría un pesario liberador de estrógenos de tamaño genérico. Sin embargo, en mujeres en las que un pesario genérico no es óptimo, mediante la impresión 3D podríamos personalizar el tamaño y la forma del pesario. Se prevé que el médico examine el prolapso y obtenga medidas de la vagina. Estos podrían usarse para individualizar el tamaño de los moldes y personalizar el pesario. Los sistemas poliméricos para la liberación sostenida de hormonas terapéuticas han sido bien informados en formulaciones farmacéuticas12,22,23. Los monómeros de silicona se han considerado materiales prometedores para el desarrollo de anillos vaginales por su estabilidad duradera, capacidad de diversas cargas de fármacos y velocidad de liberación lenta de los medicamentos incorporados. En este estudio, posteriormente se fabricaron anillos de silicona con contenidos de estradiol del 1%, 10% y 15% para investigar la viabilidad de la fabricación de anillos mediante molde impreso en 3D. Estos pesarios se eluyeron con estradiol y tenían propiedades mecánicas similares a las de los pesarios comerciales. El anillo de silicona MED-4870 con un 10 % de contenido de fármaco liberó una dosis terapéutica de estradiol durante 3 meses y, por lo tanto, se consideró la formulación óptima. Después de 3 meses, las propiedades mecánicas y el contenido de estradiol continuaron siendo sólidos. No se observaron interacciones entre los materiales utilizados y la liberación de estradiol. Debido a su estructura más densa, MED-4870 podría proporcionar una mejor capacidad de retención del fármaco y un rendimiento de liberación del fármaco controlable durante más tiempo. El pesario liberador de estradiol desarrollado en este trabajo liberó niveles clínicamente relevantes de estriol sin comprometer el soporte mecánico para el prolapso de órganos pélvicos. Los anillos del estudio tenían propiedades mecánicas similares a las de los pesarios comerciales. Debido a su estructura más densa, MED-4870 proporcionó una mejor capacidad de retención del fármaco y un rendimiento de liberación del fármaco controlable durante más tiempo.

El desafío y los problemas que plantean los pesarios no liberadores de fármacos que no se ajustan bien podrían aliviarse utilizando estos pesarios medicados con estriol de liberación lenta. Los pesarios sin fármacos disponibles comercialmente pueden ser subóptimos en cuanto a comodidad y síntomas. La impresión 3D de sinterización selectiva por láser (SLS) permite el desarrollo de dispositivos de pesario en una fracción del tiempo y el costo en comparación con el diseño de moldes tradicionales. Esto nos permite crear rápidamente prototipos de dispositivos para satisfacer las necesidades del paciente. Además, eluir nuestro pesario con un estrógeno de liberación lenta minimizaría las complicaciones de erosión, sequedad vaginal y aliviaría la dificultad de aplicar cremas por vía vaginal. Esto garantizará que las mujeres no necesiten usar estrógeno varias veces a la semana y evitará una sobredosis o una subdosis del medicamento. Se podría utilizar un pesario liberador de estrógenos en pacientes con atrofia vaginal y prolapso para reducir el riesgo de erosión vaginal y puede conducir a un mejor cumplimiento10. Es importante destacar que el uso prolongado de estrógenos en dosis bajas en mujeres con cistitis no se asocia con complicaciones y no se requiere monitorización endometrial8,10,24.

Demostramos que la resistencia mecánica del anillo es similar a la resistencia mecánica de la muestra del mercado. Nuestro pesario vaginal libera estradiol durante un período de 3 meses en una liberación en estado estacionario que comprende 30 a 50 µg/día con un contenido de fármaco del 1 % en el pesario de anillo, 70 a 200 µg/día con un contenido de fármaco del 10 % en el anillo. pesario y 100-300 µg/día con un contenido de fármaco del 15% por dispositivo. Por lo tanto, el contenido del fármaco del 10% puede correlacionarse estrechamente con la dosis terapéutica tópica actual de estriol de 0,5 a 0,8 mg por semana. Existen dispositivos de liberación de estrógeno en forma de cuerda electrónica que proporciona estrógeno durante 3 meses. La indicación de la cuerda E es la incontinencia urinaria. El beneficio de nuestro pesario liberador de estrógeno es que un dispositivo ayudará a administrar estrógeno y tratar el prolapso en lugar de requerir dos dispositivos. Además, la cuerda mi debe retirarse una vez que se inserta un pesario. Por lo tanto, a menudo las mujeres tienen que elegir entre los beneficios de la cuerda E o del pesario. El dispositivo combinado ofrece la solución para controlar la atrofia y el prolapso vaginal y, al mismo tiempo, ofrece un tratamiento con estrógenos comúnmente utilizado para tratar la incontinencia urinaria. Estudios adicionales podrían evaluar la liberación acelerada para simular los comportamientos de liberación in vivo a largo plazo. Se requiere un ensayo clínico para evaluar el efecto terapéutico del pesario medicado desarrollado sobre el prolapso de órganos pélvicos.

En este estudio desarrollamos un pesario liberador de estradiol. Tenía características mecánicas similares a los pesarios comerciales. Liberó una dosis constante de estriol en un líquido ácido durante un período de 3 meses. Este pesario liberador de estradiol tiene el potencial de convertirse en el estándar de oro en el tratamiento tanto del prolapso de órganos pélvicos como de la atrofia vaginal.

Para evaluar la influencia de los materiales de silicona en la tasa de liberación del fármaco y la resistencia mecánica, preparamos dos películas de silicona, MED-4830 y MED-4870, las cargamos con diferentes concentraciones de fármaco y realizamos evaluaciones morfológicas y estudios de liberación de fármacos en estas muestras, como se detalla. abajo.

El modelo de anillo del pesario y el molde de inyección se diseñaron en el software de diseño asistido por computadora (CAD) SolidWorks (Solidworks 2016 × 64 Edition, Dassault Systemes) y se exportaron como archivos de estereolitografía (STL) (Fig. 7). El pesario se diseñó como un anillo con un diámetro exterior de 64 mm, que es el tamaño más utilizado, y una membrana central de 1 mm de espesor. El molde de inyección se diseñó con forma de medio anillo y se fabricó mediante una impresora 3D de sinterización láser selectiva (SLS) (Formiga P100, EOS, Alemania) con polvo de nailon (PA2200, EOS, Alemania), que puede tolerar el calentamiento durante el curado de la silicona ( 160 ℃, 10 min).

Boceto de diseño de anillo y molde de inyección: (a) modelo de molde de inyección, (b) modelo de anillo y (c) modelo sólido de molde y anillo.

Los materiales de silicona, MED-4830 y MED-4870, fueron donados amablemente por Nusil (Carpinteria, Estados Unidos). Se pesó el polvo de estriol (Flem Pharma, Shanghai, China) al 1%, 10% y 15% de fármaco en peso de polímero por porcentaje en peso p/p (Tabla 2) y se añadió y mezcló gradualmente con el silicio. El silicio de los pesarios sin fármacos se preparó de la misma manera, excepto que no se añadió polvo de estriol. Los anillos se fabricaron llenando dos mitades del molde con pasta de silicona mezclada con estriol o sin estriol y se fijaron con tornillos, seguido de un curado por introducción de calor a 160 °C durante 10 minutos y luego se almacenaron a temperatura ambiente durante la noche para permitir el curado adecuado de la silicona. matriz. Posteriormente, las muestras se retiraron de los moldes de nailon y se almacenaron a temperatura ambiente para su posterior caracterización.

El diámetro exterior de los anillos de silicona se midió con un calibre Vernier eléctrico (TD2082, Jaycar Electronics, Nueva Zelanda). Todos los parámetros se midieron en tres posiciones diferentes de cada anillo y se repitieron en muestras por triplicado. Los pesos de los pesarios se midieron utilizando una balanza electrónica (AUW220D, SHIMADZU, Japón) (n = 3). Las imágenes de sección transversal y de superficie se obtuvieron empleando un microscopio electrónico de barrido (SEM) de emisión de campo Schottky (SU-70, Hitachi, Reino Unido) bajo un voltaje de trabajo de 5 kilovatios.

Se estudió la liberación in vitro de estriol de los anillos de silicona (MED-4830 y MED-4870) en fluidos vaginales simulados en pH 4,2 (pH vaginal normal) y pH 4,5 (pH vaginal posmenopáusica). Las muestras se pesaron con precisión y luego se colocaron en un recipiente con tapa de rosca con 200 ml de fluido vaginal simulado. Todas las muestras se agitaron a 60 rpm a 35 ± 2 °C. A intervalos de tiempo predeterminados, se recogieron 100 ml del medio de incubación de cada muestra y se añadió una cantidad igual de medio nuevo a cada sistema de liberación para mantener el volumen total y las condiciones de sumidero. La concentración de estriol en el medio de liberación se determinó mediante HPLC (ver descripción a continuación). La cantidad acumulada de estriol liberado se representó gráficamente frente al tiempo para cada muestra (n = 3). Como controles se utilizaron anillos sin estriol. Para comprender el mecanismo de liberación de estriol de los anillos de silicona, se utilizaron modelos cinéticos para analizar el rendimiento de la liberación (como se describe en la siguiente sección: modelos cinéticos).

El fluido vaginal simulado se preparó con dos valores de pH; pH 4,2 simulando un fluido vaginal premenopáusico y pH 4,5 para simular un fluido vaginal posmenopáusico, según un método publicado previamente25. Hidróxido de potasio (reactivo ACS, ≥ 85%), hidróxido de calcio (reactivo ACS, ≥ 95,0%), urea (reactivo ACS, 99,0–100,5%), D-(+)-glucosa (reactivo ACS), glicerol (reactivo ACS, ≥ 99,5%), ácido láctico (cumple con las especificaciones de prueba de la USP), ácido acético (reactivo ACS, ≥ 99,7%) y ácido clorhídrico (reactivo ACS, 37%) se obtuvieron de Sigma-Aldrich (Auckland, Nueva Zelanda). La albúmina sérica bovina (BSA, libre de ácidos grasos) se adquirió de MP Biomedicals (Auckland, Nueva Zelanda). Todos los demás productos químicos utilizados fueron de grado analítico.

El estriol se midió mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando cromatografía líquida LC-20AT, muestreador automático LC-20AT HT, desgasificador DGU-20A5, detector UV/VIS RF-10A XL (Shimadzu USA Manufacturing Inc, EE. UU.) equipado con un sistema Phenomenex Synergi. columna polar-RP 80A, 4,6 × 250 mm, 4 µm. Se utilizó como fase móvil una mezcla de acetonitrilo: ácido fórmico al 0,1% en agua (50:50) a un caudal de 1 ml/min y un volumen de inyección de 10 µL con detección UV a 225 nm.

Para estudiar la cinética de liberación y el mecanismo de liberación de estriol de los sistemas de anillos y películas de silicona, se ajustaron los datos a los modelos que se muestran a continuación:

Modelo de orden cero26:

donde \({Q}_{t}\) es la cantidad de fármaco liberada en el momento \(t\), \({Q}_{0}\) es la cantidad inicial de fármaco en la solución, y \( {K}_{0}\) es la constante de liberación de orden cero expresada en unidades de concentración/tiempo. El modelo de orden cero describe un sistema donde la tasa de liberación del fármaco incorporado es independiente de su concentración27.

Modelo Higuchi26:

donde \({\mathrm{Q}}_{t}\) es la cantidad de fármaco liberada en el tiempo \(t\), \({K}_{H}\) es la constante de disolución de Higuchi expresada en unidades de concentración/tiempo. Se propone el modelo de Higuchi para describir la liberación del fármaco a partir de un sistema matricial con diferente geometría y estructura porosa28.

La prueba de compresión de los anillos de silicona se realizó utilizando un analizador de textura (TA.XT2, Stable Micro System, Haslemere, Surrey, Reino Unido) comprimiendo el anillo a una distancia de 10 mm (n ≥ 3 compresiones en diferentes sitios por anillo) y Se registró la fuerza máxima de compresión en cada prueba20. Se compararon los anillos libres de fármaco y cargados con fármaco para determinar si la incorporación del fármaco (y la concentración relativa cargada) afecta la propiedad mecánica de los anillos. Considerando que los anillos están diseñados para una aplicación a largo plazo, se evaluaron los anillos tratados con SVF durante un período de 4 meses a 35 ± 2 °C para evaluar el cambio de resistencia mecánica durante el tratamiento. Se utilizó como referencia un anillo comercial (Milex/Cooper Surgical). Cada anillo se colocó verticalmente en un soporte de anillo fijado a la plataforma del analizador de textura. Se usó una sonda unida al brazo móvil para comprimir el anillo a una distancia de 10 mm a una velocidad de 2,0 mm/s y se registraron las fuerzas de compresión máximas.

Para identificar la presencia del fármaco en la matriz de silicona y comprender si existe alguna interacción entre el estriol y la silicona o cambios en la estructura química en el tratamiento de preparación, se utilizaron espectros obtenidos de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) para caracterizar la presencia de Grupos químicos específicos de estriol y siliconas y sus posibles interacciones. Esto se hizo utilizando un espectrofotómetro FTIR Nicolet iS10 (Thermo Scientific, EE. UU.). FTIR se utiliza para identificar diferentes compuestos y sus interacciones.

Se realizaron un mínimo de tres triplicados técnicos para cada estudio in vitro. Los datos se sometieron a un análisis de variante unidireccional (ANOVA) con el nivel de significancia establecido en p <0,05.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el artículo y en los materiales complementarios. Los datos brutos están disponibles en Jingjunjiao Long y Prathima Chowdary previa solicitud.

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Descargar referencias

Fiona C. Brownfoot cuenta con el apoyo de una beca de carrera temprana del NHMRC (#1142636) y una beca de la Norman Beischer Medical Research Foundation.

El estudio fue financiado por Tecnologías y Dispositivos Médicos. El autor principal, el Dr. Chowdary, es accionista de la empresa.

Estos autores contribuyeron igualmente: Fiona C. Brownfoot y Prathima Chowdary.

Grupo de Investigación sobre Administración de Medicamentos, Facultad de Ciencias Ambientales y de la Salud, Facultad de Ciencias, Universidad Tecnológica de Auckland, Auckland, Nueva Zelanda

Jingjunjiao Long, Ghada Zidan y Ali Seyfoddin

Grupo de Obstetricia Traslacional, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Melbourne, Mercy Hospital for Women, 163 Studley Road, Heidelberg, VIC, 3084, Australia

Esteban Tong

Grupo de Terapéutica y Diagnóstico Obstétrico, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Melbourne, Mercy Hospital for Women, 163 Studley Road, Heidelberg, VIC, 3084, Australia

Fiona C. Pies Marrónes

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Auckland, Auckland, Nueva Zelanda

Prathima Chowdary

Departamento de Ortopedia, Instituto de Investigación Ortopédica, Hospital de China Occidental, Universidad de Sichuan, Chengdu, 610041, China

Jingjunjiao largo

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JL participó significativamente en el diseño del estudio y en la adquisición, análisis e interpretación de los datos, así como en la redacción, revisión y aprobación de este manuscrito. GZ participó en la adquisición y análisis de los datos. AS participa significativamente en la planificación y el diseño del estudio y el análisis de datos, así como en la revisión crítica y aprobación del manuscrito. ST contribuyó a la revisión crítica del manuscrito en busca de contenido intelectual importante y la aprobación final del manuscrito. FCB participó en el diseño y redacción del estudio y en la revisión crítica del manuscrito, así como en la aprobación final del manuscrito. PC es el investigador coordinador de este estudio y participa significativamente en el desarrollo de la concepción del proyecto y el protocolo del estudio, la interpretación de los datos, la redacción y la revisión crítica del manuscrito, así como en la aprobación final.

Correspondencia a Jingjunjiao Long.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Long, J., Zidan, G., Seyfoddin, A. et al. Un pesario liberador de estriol para tratar el prolapso de órganos pélvicos. Informe científico 12, 20021 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-23791-9

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Recibido: 05 de mayo de 2022

Aceptado: 05 de noviembre de 2022

Publicado: 21 de noviembre de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-23791-9

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